habari

Cachexia ni ugonjwa wa utaratibu unaojulikana kwa kupoteza uzito, atrophy ya tishu za misuli na adipose, na kuvimba kwa utaratibu. Cachexia ni moja wapo ya shida kuu na sababu za kifo kwa wagonjwa wa saratani. Inakadiriwa kuwa matukio ya cachexia kwa wagonjwa wa saratani yanaweza kufikia 25% hadi 70%, na karibu watu milioni 9 duniani kote wanakabiliwa na cachexia kila mwaka, 80% yao wanatarajiwa kufa ndani ya mwaka mmoja baada ya uchunguzi. Kwa kuongeza, cachexia huathiri kwa kiasi kikubwa ubora wa maisha ya mgonjwa (QOL) na huongeza sumu inayohusiana na matibabu.

Uingiliaji mzuri wa cachexia ni wa umuhimu mkubwa kwa kuboresha ubora wa maisha na ubashiri wa wagonjwa wa saratani. Hata hivyo, licha ya maendeleo fulani katika utafiti wa mifumo ya pathophysiological ya cachexia, dawa nyingi zinazotengenezwa kulingana na taratibu zinazowezekana ni za ufanisi tu au hazifanyi kazi. Kwa sasa hakuna matibabu madhubuti yaliyoidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA).

Cachexia (ugonjwa wa kupoteza) ni kawaida sana kwa wagonjwa walio na aina nyingi za saratani, ambayo mara nyingi husababisha kupungua kwa uzito, kudhoofika kwa misuli, kupunguzwa kwa ubora wa maisha, kuharibika kwa utendaji, na kufupisha maisha. Kulingana na viwango vilivyokubaliwa kimataifa, ugonjwa huu wa mambo mengi hufafanuliwa kama fahirisi ya uzito wa mwili (BMI, uzito [kg] ikigawanywa na urefu [m] mraba) wa chini ya 20 au, kwa wagonjwa walio na sarcopenia, kupoteza uzito kwa zaidi ya 5% katika miezi sita, au kupoteza uzito zaidi ya 2%. Hivi sasa, hakuna dawa ambazo zimeidhinishwa nchini Marekani na Ulaya mahususi kwa ajili ya kutibu cachexia ya saratani, na hivyo kusababisha chaguzi chache za matibabu.
Miongozo ya hivi majuzi inayopendekeza dozi ya chini ya olanzapine ili kuboresha hamu ya kula na uzito kwa wagonjwa walio na saratani ya hali ya juu inategemea sana matokeo ya utafiti wa kituo kimoja. Mbali na hayo, matumizi ya muda mfupi ya analogi za projesteroni au glukokotikoidi yanaweza kutoa manufaa machache, lakini kuna hatari ya athari mbaya (kama vile matumizi ya progesterone yanayohusiana na matukio ya thromboembolic). Majaribio ya kimatibabu ya dawa zingine yameshindwa kuonyesha ufanisi wa kutosha kupata idhini ya udhibiti. Ingawa anamorine (toleo la mdomo la homoni ya ukuaji ikitoa peptidi) imeidhinishwa nchini Japani kwa matibabu ya kacheksia ya saratani, dawa hiyo iliongeza tu muundo wa mwili kwa kiwango fulani, haikuboresha nguvu ya mshiko, na hatimaye haikuidhinishwa na Utawala wa Chakula na Dawa wa Marekani (FDA). Kuna hitaji la dharura la matibabu salama, madhubuti na yaliyolengwa ya cachexia ya saratani.
Kipengele cha 15 cha kutofautisha ukuaji (GDF-15) ni saitokini inayosababishwa na mkazo ambayo hufungamana na kipokezi cha kipokezi cha kipokezi cha familia cha alpha-kama protini (GFRAL) inayotokana na glia katika ubongo wa nyuma. Njia ya GDF-15-GFRAL imetambuliwa kama mdhibiti mkuu wa anorexia na udhibiti wa uzito, na ina jukumu katika pathogenesis ya cachexia. Katika mifano ya wanyama, GDF-15 inaweza kusababisha cachexia, na kuzuia GDF-15 inaweza kupunguza dalili hii. Kwa kuongeza, viwango vya juu vya GDF-15 kwa wagonjwa wa saratani vinahusishwa na kupungua kwa uzito wa mwili na misuli ya mifupa, kupungua kwa nguvu, na maisha yaliyofupishwa, ikisisitiza thamani ya GDF-15 kama lengo linalowezekana la matibabu.
ponsegromab (PF-06946860) ni kingamwili moja ya binadamu iliyochaguliwa kwa kiwango cha juu yenye uwezo wa kufungamana na GDF-15 inayozunguka, na hivyo kuzuia mwingiliano wake na kipokezi cha GFRAL. Katika majaribio madogo ya awamu ya 1b, wagonjwa 10 wenye cachexia ya saratani na viwango vya juu vya GDF-15 vinavyozunguka walitibiwa na ponsegromab na walionyesha uboreshaji wa uzito, hamu ya kula, na shughuli za kimwili, wakati viwango vya serum GDF-15 vilizuiwa na matukio mabaya yalikuwa ya chini. Kulingana na hili, tulifanya jaribio la kimatibabu la Awamu ya 2 ili kutathmini usalama na ufanisi wa ponsegromab kwa wagonjwa walio na kacheksia ya saratani na viwango vya juu vya mzunguko wa GDF-15, ikilinganishwa na placebo, ili kupima hypothesis kwamba GDF-15 ndiyo pathogenesis ya msingi ya ugonjwa huo.
Utafiti huo ulijumuisha wagonjwa wazima wenye cachexia inayohusishwa na saratani (saratani ya mapafu ya seli isiyo ndogo, saratani ya kongosho, au saratani ya utumbo mkubwa) na kiwango cha serum GDF-15 cha angalau 1500 pg/ml, alama ya hali ya siha ya Eastern Tumor Consortium (ECOG) ya ≤3, na muda wa kuishi wa angalau miezi 4.
Wagonjwa walioandikishwa walipewa nasibu kupokea dozi 3 za ponsegromab 100 mg, 200 mg, au 400 mg, au placebo, chini ya ngozi kila baada ya wiki 4 katika uwiano wa 1:1:1. Mwisho wa msingi ulikuwa mabadiliko ya uzito wa mwili ikilinganishwa na msingi katika wiki 12. Mwisho muhimu wa upili ulikuwa mabadiliko kutoka kwa msingi katika alama ya Anorexia Cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS), tathmini ya utendakazi wa matibabu kwa cachexia ya anorexia. Vipimo vingine vya pili vilijumuisha alama za shajara ya dalili za kacheksia zinazohusiana na saratani, mabadiliko ya kimsingi katika shughuli za mwili na miisho ya mwendo iliyopimwa kwa kutumia vifaa vya afya vya dijiti vinavyoweza kuvaliwa. Mahitaji ya chini ya muda wa kuvaa yanatajwa mapema. Tathmini ya usalama ilijumuisha idadi ya matukio mabaya wakati wa matibabu, matokeo ya uchunguzi wa maabara, ishara muhimu, na electrocardiograms. Vipimo vya uchunguzi vilijumuisha mabadiliko ya kimsingi katika faharisi ya misuli ya kiuno ya kiunzi (eneo la misuli ya mifupa iliyogawanywa na urefu wa mraba) inayohusishwa na misuli ya mifupa ya utaratibu.

Jumla ya wagonjwa 187 walipewa kwa nasibu kupokea ponsegromab 100 mg (wagonjwa 46), 200 mg (wagonjwa 46), 400 mg (wagonjwa 50), au placebo (wagonjwa 45). Sabini na nne (asilimia 40) walikuwa na saratani ya mapafu ya seli isiyo ndogo, 59 (asilimia 32) walikuwa na saratani ya kongosho, na 54 (asilimia 29) walikuwa na saratani ya utumbo mpana.
Tofauti kati ya vikundi vya 100 mg, 200 mg na 400 mg na placebo zilikuwa 1.22 kg, 1.92 kg na 2.81 kg, mtawaliwa.

Takwimu inaonyesha mwisho wa msingi (mabadiliko ya uzito wa mwili kutoka kwa msingi hadi wiki 12) kwa wagonjwa wenye cachexia ya saratani katika ponsegromab na vikundi vya placebo. Baada ya kurekebishwa kwa hatari shindani ya kifo na matukio mengine ya wakati mmoja, kama vile kukatizwa kwa matibabu, mwisho wa msingi ulichanganuliwa na mfano wa Emax uliowekwa kwa kutumia matokeo ya wiki ya 12 kutoka kwa uchanganuzi wa longitudinal wa pamoja wa Bayesian (kushoto). Vidokezo vya msingi pia vilichanganuliwa kwa njia sawa, kwa kutumia malengo yaliyokadiriwa kwa matibabu halisi, ambapo uchunguzi baada ya matukio yote yanayofanana ulipunguzwa (takwimu ya kulia). Vipindi vya kujiamini (zilizoonyeshwa katika kifungu

Madhara ya miligramu 400 ya ponsegromab kwenye uzani wa mwili yalikuwa thabiti katika vikundi vikubwa vilivyowekwa awali, ikijumuisha aina ya saratani, kiwango cha robo ya kiwango cha GDF-15, udhihirisho wa chemotherapy inayotokana na platinamu, BMI, na uchochezi wa kimsingi wa kimfumo. Mabadiliko ya uzito yalikuwa sawa na kizuizi cha GDF-15 katika wiki 12.

Uteuzi wa vikundi vidogo ulitokana na uchanganuzi wa muda wa pamoja wa Bayesian wa baada ya hoc, ambao ulifanywa baada ya kurekebishwa kwa hatari ya ushindani ya kifo kulingana na makadirio ya lengo la mkakati wa matibabu. Vipindi vya kujiamini havifai kutumika kama mbadala wa majaribio ya dhahania bila marekebisho mengi. BMI inawakilisha fahirisi ya uzito wa mwili, CRP inawakilisha protini inayofanya kazi kwa C, na GDF-15 inawakilisha kipengele cha 15 cha kutofautisha ukuaji.
Katika msingi, idadi kubwa ya wagonjwa katika kundi la ponsegromab 200 mg waliripoti hakuna kupungua kwa hamu ya kula; Ikilinganishwa na placebo, wagonjwa katika vikundi vya ponsegromab 100 mg na 400 mg waliripoti kuboreshwa kwa hamu ya kula kutoka kwa msingi katika wiki 12, na kuongezeka kwa alama za FAACT-ACS za 4.12 na 4.5077, mtawaliwa. Hakukuwa na tofauti kubwa katika alama za FAACT-ACS kati ya kikundi cha miligramu 200 na kikundi cha placebo.
Kutokana na mahitaji ya muda wa kuvaa yaliyobainishwa mapema na matatizo ya kifaa, wagonjwa 59 na 68, mtawalia, walitoa data kuhusu mabadiliko ya shughuli za kimwili na miisho ya mwendo ikilinganishwa na msingi. Miongoni mwa wagonjwa hawa, ikilinganishwa na kikundi cha placebo, wagonjwa katika kikundi cha 400 mg walikuwa na ongezeko la shughuli za jumla katika wiki 12, na ongezeko la dakika 72 za shughuli za kimwili zisizo za kukaa kwa siku. Kwa kuongezea, kikundi cha miligramu 400 pia kilikuwa na ongezeko la fahirisi ya misuli ya kiuno katika wiki ya 12.
Matukio ya matukio mabaya yalikuwa 70% katika kundi la ponsegromab, ikilinganishwa na 80% katika kikundi cha placebo, na yalitokea katika 90% ya wagonjwa wanaopokea tiba ya kimfumo ya anticancer wakati huo huo. Matukio ya kichefuchefu na kutapika yalikuwa chini katika kundi la ponsegromab.