habari

Tuzo ya mwaka huu ya Lasker Basic Medical Research ilitunukiwa Demis Hassabis na John Jumper kwa mchango wao katika uundaji wa mfumo wa kijasusi wa AlphaFold ambao unatabiri muundo wa pande tatu wa protini kulingana na mpangilio wa kwanza wa amino asidi.

Matokeo yao yanasuluhisha tatizo ambalo limesumbua jamii ya wanasayansi kwa muda mrefu na kufungua mlango wa kuharakisha utafiti katika nyanja zote za matibabu. Protini huchukua jukumu muhimu katika ukuaji wa ugonjwa: katika ugonjwa wa Alzheimer's, hujikunja na kushikana pamoja; Katika saratani, kazi yao ya udhibiti inapotea; Katika matatizo ya kuzaliwa ya kimetaboliki, hawana kazi; Katika cystic fibrosis, huingia kwenye nafasi isiyofaa katika seli. Hizi ni baadhi tu ya njia nyingi zinazosababisha ugonjwa. Miundo ya kina ya muundo wa protini inaweza kutoa usanidi wa atomiki, kuendesha muundo au uteuzi wa molekuli za mshikamano wa juu, na kuharakisha ugunduzi wa dawa.

Miundo ya protini kwa ujumla huamuliwa na kioo cha X-ray, resonance ya sumaku ya nyuklia na hadubini ya cryo-electron. Njia hizi ni ghali na zinatumia wakati. Hii inasababisha hifadhidata zilizopo za muundo wa protini za 3D zilizo na data ya muundo 200,000 pekee, wakati teknolojia ya kupanga DNA imetoa mfuatano wa protini zaidi ya milioni 8. Katika miaka ya 1960, Anfinsen et al. iligundua kuwa mfuatano wa 1D wa asidi ya amino unaweza kujikunja na kujirudia-rudia katika uundaji wa hali-tatu amilifu (Mchoro 1A), na kwamba "waongozaji" wa molekuli wanaweza kuharakisha na kuwezesha mchakato huu. Uchunguzi huu husababisha changamoto ya miaka 60 katika biolojia ya molekuli: kutabiri muundo wa 3D wa protini kutoka kwa mlolongo wa 1D wa amino asidi. Kwa mafanikio ya Mradi wa Jenomu ya Binadamu, uwezo wetu wa kupata mfuatano wa asidi ya amino ya 1D umeboreshwa sana, na changamoto hii imekuwa ya dharura zaidi.

Kutabiri miundo ya protini ni ngumu kwa sababu kadhaa. Kwanza, nafasi zote zinazowezekana za pande tatu za kila atomi katika kila asidi ya amino zinahitaji uchunguzi mwingi. Pili, protini hutumia kiwango cha juu cha ukamilishano katika muundo wao wa kemikali ili kusanidi vyema atomi. Kwa kuwa protini kwa kawaida huwa na mamia ya "wafadhili" wa dhamana ya hidrojeni (kawaida oksijeni) ambayo inapaswa kuwa karibu na "kipokezi" cha dhamana ya hidrojeni (kawaida nitrojeni inayofungamana na hidrojeni), inaweza kuwa vigumu sana kupata miunganisho ambapo karibu kila mtoaji yuko karibu na anayeikubali. Tatu, kuna mifano michache ya mafunzo ya mbinu za majaribio, hivyo ni muhimu kuelewa uwezekano wa mwingiliano wa pande tatu kati ya amino asidi kwa msingi wa mfuatano wa 1D kwa kutumia taarifa juu ya mageuzi ya protini husika.

Fizikia ilitumiwa kwanza kuiga mwingiliano wa atomi katika kutafuta upatanisho bora zaidi, na mbinu ilitengenezwa ili kutabiri muundo wa protini. Karplus, Levitt na Warshel walitunukiwa Tuzo ya Nobel ya Kemia 2013 kwa kazi yao ya uigaji wa hesabu wa protini. Hata hivyo, mbinu za msingi wa fizikia ni ghali kimahesabu na zinahitaji usindikaji wa takriban, kwa hivyo miundo sahihi ya pande tatu haiwezi kutabiriwa. Mbinu nyingine ya "msingi wa maarifa" ni kutumia hifadhidata za miundo na mfuatano unaojulikana kutoa mafunzo kwa miundo kupitia akili bandia na kujifunza kwa mashine (AI-ML). Hassabis na Jumper hutumia vipengele vya fizikia na AI-ML, lakini uvumbuzi na ufanisi mkubwa katika utendaji wa mbinu unatokana hasa na AI-ML. Watafiti hao wawili walichanganya kwa ubunifu hifadhidata kubwa za umma na rasilimali za kompyuta za kiwango cha viwanda kuunda AlphaFold.

Tunajuaje kuwa "wametatua" fumbo la ubashiri wa muundo? Mnamo 1994, shindano la Tathmini Muhimu ya Utabiri wa Muundo (CASP) lilianzishwa, ambalo hukutana kila baada ya miaka miwili kufuatilia maendeleo ya utabiri wa muundo. Watafiti watashiriki mlolongo wa 1D wa protini ambayo muundo wao wamesuluhisha hivi karibuni, lakini ambao matokeo yake bado hayajachapishwa. Mtabiri hutabiri muundo wa pande tatu kwa kutumia mfuatano huu wa 1D, na mtathmini hutathmini kwa kujitegemea ubora wa matokeo yaliyotabiriwa kwa kuyalinganisha na muundo wa pande tatu uliotolewa na mtaalamu wa majaribio (hutolewa tu kwa mtathmini). CASP hufanya uhakiki wa upofu wa kweli na kurekodi miruko ya mara kwa mara ya utendaji inayohusishwa na uvumbuzi wa mbinu. Katika Mkutano wa 14 wa CASP mnamo 2020, matokeo ya utabiri wa AlphaFold yalionyesha kiwango kikubwa cha utendakazi hivi kwamba waandaaji walitangaza kuwa tatizo la utabiri wa muundo wa 3D lilikuwa limetatuliwa: usahihi wa utabiri mwingi ulikuwa karibu na ule wa vipimo vya majaribio.

Umuhimu mpana zaidi ni kwamba kazi ya Hassabis na Jumper inaonyesha kwa uthabiti jinsi AI-ML inaweza kubadilisha sayansi. Utafiti wake unaonyesha kuwa AI-ML inaweza kuunda dhahania changamano za kisayansi kutoka kwa vyanzo vingi vya data, kwamba mbinu za uangalifu (sawa na zile za ChatGPT) zinaweza kugundua utegemezi na uwiano muhimu katika vyanzo vya data, na kwamba AI-ML inaweza kujitathmini yenyewe ubora wa matokeo yake ya matokeo. AI-ML kimsingi inafanya sayansi.