habari

Ingawa ni nadra sana, matukio ya jumla ya hifadhi ya lysosomal ni takriban 1 katika kila watoto 5,000 wanaozaliwa hai. Kwa kuongezea, kati ya shida karibu 70 za uhifadhi wa lysosomal, 70% huathiri mfumo mkuu wa neva. Matatizo haya ya jeni moja husababisha kutofanya kazi vizuri kwa lysosomal, kusababisha kuyumba kwa kimetaboliki, kuharibika kwa protini inayolengwa ya mamalia ya rapamycin (mTOR, ambayo kwa kawaida huzuia uvimbe), kuharibika kwa mfumo wa kinga mwilini, na kifo cha seli za neva. Tiba kadhaa zinazolenga mbinu za msingi za ugonjwa wa hifadhi ya lysosomal zimeidhinishwa au zinaendelea kutengenezwa, ikiwa ni pamoja na tiba ya kubadilisha vimeng'enya, tiba ya kupunguza substrate, tiba ya chembechembe za molekuli, tiba ya jeni, uhariri wa jeni, na tiba ya neuroprotective.

Ugonjwa wa Niemann-pick C ni ugonjwa wa uhifadhi wa kolesteroli ya seli ya hifadhi ya lysosomal unaosababishwa na mabadiliko ya biallelic katika NPC1 (95%) au NPC2 (5%). Dalili za aina C ya ugonjwa wa Niemann-Pick ni pamoja na kupungua kwa kasi kwa mishipa ya fahamu katika utoto, huku aina za mwanzo za ujana, ujana, na watu wazima ni pamoja na splenomegaly, kupooza kwa macho ya nyuklia na ataksia ya serebela, dysarticulationia, na shida ya akili inayoendelea.

Katika toleo hili la jarida, Bremova-Ertl et al wanaripoti matokeo ya jaribio la upofu mara mbili, linalodhibitiwa na placebo, na kuvuka. Jaribio lilitumia wakala wa kinga ya neva, analog ya amino asidi N-acetyl-L-leucine (NALL), kutibu ugonjwa wa Niemann-Pick aina C. Waliajiri wagonjwa 60 wenye dalili za vijana na watu wazima na matokeo yalionyesha uboreshaji mkubwa katika alama ya jumla (mwisho wa msingi) wa Tathmini ya Ataxia na Kiwango cha Ukadiriaji.

Majaribio ya kimatibabu ya N-asetili-DL-leucine (Tanganil), mbio za NALL na n-asetili-D-leucine, yanaonekana kuendeshwa kwa kiasi kikubwa na uzoefu: utaratibu wa utekelezaji haujafafanuliwa wazi. N-acetyl-dl-leucine imeidhinishwa kwa ajili ya matibabu ya vertigo kali tangu miaka ya 1950; Mitindo ya wanyama inapendekeza kuwa dawa hiyo inafanya kazi kwa kusawazisha tena upolarization na depolarization ya niuroni za vestibuli za kati. Baadaye, Strupp et al. iliripoti matokeo ya utafiti wa muda mfupi ambapo waliona uboreshaji wa dalili kwa wagonjwa 13 wenye ataksia ya serebela yenye uharibifu wa etiologies mbalimbali, matokeo ambayo yalifufua maslahi ya kuangalia dawa tena.

Utaratibu ambao n-asetili-DL-leucine inaboresha utendaji wa neva bado haujawa wazi, lakini matokeo katika mifano miwili ya panya, moja ya ugonjwa wa Niemann-Pick aina C na mwingine wa ugonjwa wa uhifadhi wa ganglioside wa GM2 Variant O (ugonjwa wa Sandhoff), ugonjwa mwingine wa lysosomal wa neurodegenerative, yamesababisha tahadhari kurejea NALL. Hasa, maisha ya panya wa Npc1-/- waliotibiwa na n-asetili-DL-leucine au NALL (L-enantiomers) yaliboreshwa, huku maisha ya panya waliotibiwa na n-asetili-D-leucine (D-enantiomers) hayakuboresha, na hivyo kupendekeza kuwa NALL ndiyo aina inayotumika ya dawa hiyo. Katika utafiti sawa wa lahaja ya GM2 ya ugonjwa wa uhifadhi wa ganglioside O (Hexb-/-), n-asetili-DL-leucine ilisababisha upanuzi wa kawaida lakini muhimu wa maisha ya panya.

Ili kuchunguza utaratibu wa utendaji wa n-asetili-DL-leucine, watafiti walichunguza njia ya kimetaboliki ya leusini kwa kupima metabolites katika tishu za serebela za wanyama wanaobadilika. Katika muundo tofauti wa O wa ugonjwa wa uhifadhi wa ganglioside wa GM2, n-asetili-DL-leucine hurekebisha kimetaboliki ya glukosi na glutamati, huongeza uwezo wa kupumua, na huongeza viwango vya superoxide dismutase (mwaga wa oksijeni unaotumika). Katika mfano wa C wa ugonjwa wa Niemann-Pick, mabadiliko katika kimetaboliki ya glucose na antioxidant na uboreshaji wa kimetaboliki ya nishati ya mitochondrial ilionekana. Ingawa L-leucine ni kiwezeshaji chenye nguvu cha mTOR, hakukuwa na mabadiliko katika kiwango au fosforasi ya mTOR baada ya matibabu na n-asetili-DL-leucine au enantiomers zake katika modeli ya panya.

Athari ya kinga ya mfumo wa neva ya NALL imeonekana katika modeli ya panya ya kuingizwa kwa gamba lililosababishwa na jeraha la ubongo. Madhara haya ni pamoja na kupunguza alama za neuroinflammatory, kupunguza kifo cha seli ya gamba, na kuboresha flux ya autophagy. Baada ya matibabu ya NALL, kazi za motor na utambuzi wa panya waliojeruhiwa zilirejeshwa na saizi ya kidonda ilipunguzwa.

Mwitikio wa uchochezi wa mfumo mkuu wa neva ni sifa ya shida nyingi za uhifadhi wa lysosomal ya neurodegenerative. Ikiwa uvimbe wa neva unaweza kupunguzwa kwa matibabu ya NALL, dalili za kliniki za matatizo mengi, ikiwa sio yote, matatizo ya hifadhi ya lysosomal ya neurodegenerative yanaweza kuboreshwa. Kama utafiti huu unavyoonyesha, NALL pia inatarajiwa kuwa na ushirikiano na matibabu mengine ya ugonjwa wa lysosomal storage.

Matatizo mengi ya hifadhi ya lysosomal pia yanahusishwa na ataksia ya cerebellar. Kulingana na utafiti wa kimataifa uliohusisha watoto na watu wazima wenye matatizo ya uhifadhi wa ganglioside ya GM2 (ugonjwa wa Tay-Sachs na ugonjwa wa Sandhoff), ataksia ilipunguzwa na uratibu mzuri wa gari kuboreshwa baada ya matibabu ya NALL. Hata hivyo, jaribio kubwa, la vituo vingi, vipofu mara mbili, randomized, lililodhibitiwa na placebo lilionyesha kuwa n-acetyl-DL-leucine haikuwa na ufanisi wa kliniki kwa wagonjwa walio na ataksia ya serebela iliyochanganywa (ya kurithi, isiyo ya kurithi, na isiyoelezwa). Ugunduzi huu unapendekeza kwamba ufanisi unaweza kuzingatiwa tu katika majaribio yanayohusisha wagonjwa walio na ataksia ya kurithi ya serebela na njia zinazohusiana za utekelezaji kuchanganuliwa. Kwa kuongezea, kwa sababu NALL inapunguza uvimbe wa neva, ambao unaweza kusababisha jeraha la kiwewe la ubongo, majaribio ya NALL kwa matibabu ya jeraha la kiwewe la ubongo yanaweza kuzingatiwa.