habari

Hyperlipidemia iliyochanganyika ina sifa ya kuongezeka kwa viwango vya plasma vya lipoproteini za chini-wiani (LDL) na lipoproteini zenye utajiri wa triglyceride, na kusababisha hatari ya kuongezeka kwa ugonjwa wa moyo na mishipa kwa wagonjwa hawa.
ANGPTL3 huzuia lipoprotein lipase na endosepiase, pamoja na ini kuchukua lipoproteini zenye triglyceride. Wabebaji wa lahaja iliyozimwa ya ANGPTL3 walikuwa na viwango vya chini vya triglycerides, kolesteroli ya LDL, kolesteroli ya juu-wiani ya lipoprotein (HDL), na kolesteroli isiyo ya HDL, pamoja na hatari ndogo ya ugonjwa wa moyo na mishipa ya atherosclerotic. zodasiran ni dawa ndogo ya RNA (RNAi) inayoingilia ambayo inalenga usemi wa ANGPTL3 kwenye ini.

Hyperlipidemia iliyochanganyika inarejelea viwango vya juu vya cholesterol ya chini-wiani lipoprotein (LDL-C) na lipoproteini zenye triglyceride. Lipoproteini zenye triglyceride (ikiwa ni pamoja na chylomicrons, lipoproteini za chini sana (VLDL), na kolesteroli iliyobaki) huchukua jukumu muhimu katika ukuzaji wa ugonjwa wa atherosclerotic. Hakuna matibabu ya ufanisi kwa hyperlipidemia iliyochanganywa.
Bates hujulikana kupunguza viwango vya triglyceride (TG), lakini kupunguza ni mdogo. Wakati huo huo, dawa za kupunguza TG ikiwa ni pamoja na Bates (kama vile asidi asetiki ya eicosapentaenoic, n.k.) hazina athari kubwa kwa hatari ya ugonjwa wa atherosclerotic unaosababishwa na viwango vya juu vya mabaki ya kolesteroli. Kwa kuongezea, tafiti za hapo awali kwa wagonjwa ambao tayari wanachukua statins zimeonyesha kuwa mchanganyiko wa dawa za kupunguza TG hazipunguzi hatari ya ugonjwa wa moyo na mishipa. Sababu hizi hufanya matibabu ya hyperlipidemia kuwa ngumu sana.
ANGPTL3 (protini 3 inayofanana na angiopoietini) hudhibiti lipids na kimetaboliki ya lipoproteini, ikijumuisha TG na kolesteroli ya lipoprotein isiyo na wiani wa juu (HDL-C), kwa kuzuia lipoprotein lipase, endosepiase, na lipoprotein ya chini ya wiani lipoprotein (LDL) tegemezi juu ya ini. Imegundulika kuwa lahaja ya ulemavu wa ANGPTL3 husababisha kuongezeka kwa lipoprotein lipase na shughuli ya endosepiase, ambayo kwa upande husababisha viwango vya chini vya plasma lipoprotein katika hali nyingi, Hizi ni pamoja na lipoproteini zenye triglyceride (yaani Chylomicrons, kolesteroli iliyobaki, VLDL, lipoprotein ya wastani ya wiani), LDLLprotein ya juu, HDL [I]. lipoprotein (a), na sehemu zao za cholesterol. Watu wa Heterozygous wanaobeba lahaja hii wana takriban 40% ya hatari iliyopunguzwa ya ugonjwa wa atherosclerotic, na hakuna phenotype mbaya ya kliniki iliyopatikana. ANGPTL3 imeonyeshwa kwenye ini, na matibabu ya kunyamazisha jeni yanayolenga mRNA yake, inayojulikana kama dawa ndogo zinazoingilia RNA (siRNA), ni matibabu mseto yenye matumaini ya hyperlipidemia.
Mnamo Septemba 12, 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) ilichapisha uchunguzi wa ARCHES 2 kuthibitisha kwamba dawa ya siRNA zodasiran ilipunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya TG kwa wagonjwa walio na mchanganyiko wa hyperlipidemia [1]. ARCHES-2 ni jaribio la upofu maradufu, linalodhibitiwa na placebo, awamu ya 2b ya uchunguzi wa masafa ya kipimo. Jumla ya wagonjwa 204 walio na mchanganyiko wa hyperlipidemia (viwango vya TG vya kufunga 150-499 mg/dL, viwango vya LDL-C ³70 mg/dL au viwango visivyo vya HDL-C ³100 mg/dL) waliandikishwa. Waligawanywa katika kikundi cha zodasiran 50 mg, kikundi cha 100 mg, kikundi cha 200 mg na kikundi cha kudhibiti placebo. Wagonjwa walipokea sindano za chini ya ngozi katika wiki ya 1 na 12, na walipata kufuata-prophylaxis hadi wiki ya 36.
Mwisho wa msingi ulikuwa mabadiliko ya asilimia katika TG kutoka kwa msingi hadi wiki ya 24. Utafiti huo uligundua kuwa kwa wiki ya 24, viwango vya TG katika kundi la zodasiran vilipunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa njia ya kutegemea kipimo (viwango vya TG katika kila kikundi cha dozi vilipunguzwa na pointi za asilimia 51, 57 na 63, kwa mtiririko huo, ikilinganishwa na wale walio katika kikundi cha placebo) (P <0.0 kwa kulinganisha). ANGPTL3 pia ilipungua kwa asilimia 54, asilimia 70 na asilimia 74, mtawalia. Viwango visivyo vya HDL-c vilipungua kwa asilimia 29, asilimia 29, na asilimia 36, ​​viwango vya apolipoprotein B vilipungua kwa asilimia 19, asilimia 15 na asilimia 22, na viwango vya LDL-C vilipungua kwa asilimia 16, asilimia 14, na matokeo ya 20 kwa wiki na 6 kwa mtiririko huo. Katika wiki ya 24, zodasiran
Katika 88% ya wagonjwa katika kikundi cha miligramu 200, TG ya kufunga ilikuwa imeshuka hadi kiwango cha kawaida.

Mishale nyekundu siku ya 1 na 12 inaonyesha utawala wa zodasirani au placebo.

Viwango vya TG vya kufunga vilipungua hadi kawaida katika wiki ya 24 (150
mg/dL au chini)
Kila nguzo inawakilisha mgonjwa mmoja.

Utafiti huo pia uligundua kuwa zotasiran ilikuwa salama katika vikundi vyote vya kipimo, na wagonjwa 2 tu ndio waliacha kusoma kwa sababu ya matukio mabaya (1 katika kikundi cha placebo na 1 katika kikundi cha 100 mg zotasiran). Matukio yote mabaya mabaya katika kikundi cha zotasira yalipona mwishoni mwa utafiti, na kulikuwa na kifo kimoja katika kikundi cha placebo. Tukio mbaya pekee la wasiwasi lilikuwa ongezeko la HBA1c katika kikundi cha 200 mg zotasiran ikilinganishwa na placebo (mabadiliko ya wastani kutoka kwa msingi hadi wiki ya 24 [±SD], 0.38±0.66% dhidi ya -0.03±0.88% kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari wa awali). Wagonjwa wasio na kisukari walikuwa 0.12±0.19% dhidi ya -0.03±0.19%).
Hasa, karibu wagonjwa wote katika utafiti (96%) walikuwa wakitibiwa na statins (37% ambayo walikuwa statins ya kiwango cha juu), 1% walikuwa wanatibiwa na enzyme ya kubadilisha protini ya subtilysin 9 inhibitor (PCSK9i), na 21% walikuwa wanatibiwa na nyuzi. Kwa hiyo, kuongezwa kwa zodasiran kwa misingi ya tiba ya sasa ya matibabu ya kawaida bado kumepata madhara makubwa ya kupunguza lipid, ambayo hutoa regimen mpya ya matibabu ya hyperlipidemia mchanganyiko katika siku zijazo.
Katika wiki ya 24, kipimo cha juu cha 200 mg ya zotasiran katika utafiti kilipunguza viwango vya mabaki ya cholesterol kwa 34.4 mg/dL ikilinganishwa na placebo. Kulingana na mifano ya sasa, upunguzaji huu unatarajiwa kupunguza matukio mabaya ya moyo kwa asilimia 20. zodasiran ina uwezo wa kutumika kama monotherapy kwa vipengele vyote vya lipoprotein ili kupunguza hatari ya matukio ya moyo na mishipa kwa wagonjwa. Kwa hiyo utafiti zaidi ni muhimu ili kujua uwezo wa dawa hii katika kupunguza hatari ya ugonjwa wa atherosclerotic.
Utafiti wa MUIR wa Awamu ya 2, upofu maradufu, nasibu, unaodhibitiwa na placebo, uliochapishwa wakati huo huo katika NEJM, ulitumia dawa nyingine ya siRNA, plozasiran, kutibu hyperlipidemia mchanganyiko [2]. plozasiran imeundwa kupunguza usemi wa APOC3, apolipoprotein ya jeni ya C3 (APOC3), kidhibiti cha kimetaboliki ya TG kwenye ini, na hivyo kupunguza TG na viwango vya mabaki ya kolesteroli. Kupunguzwa kwa TG na viwango vya mabaki ya cholesterol vilivyozingatiwa katika utafiti vilikuwa sawa na vilivyopatikana katika utafiti wa ARCHES-2. Kwa hivyo, inakisiwa kuwa kwa wagonjwa walio na hyperlipidemia iliyochanganywa, dawa hizo mbili zina athari sawa katika kupunguza kiwango cha lipoproteini yenye utajiri wa triglyceride na cholesterol iliyobaki.
Matokeo ya tafiti mbili za siRNA zinaonyesha kwamba hii ni darasa la kuahidi sana la madawa ya kulevya ambayo italeta chaguzi mpya kwa ajili ya matibabu ya hyperlipidemia mchanganyiko na kuboresha matokeo ya moyo na mishipa kwa wagonjwa.