habari

Katika utafiti wa oncology, hatua za matokeo ya mchanganyiko, kama vile kuishi bila kuendelea (PFS) na kuishi bila magonjwa (DFS), zinazidi kuchukua nafasi ya mwisho wa kawaida wa kuishi kwa ujumla (OS) na zimekuwa msingi wa majaribio ya kuidhinishwa kwa dawa na Utawala wa Chakula na Dawa wa Merika (FDA) na Wakala wa Dawa wa Ulaya (EMA). Hatua hizi huboresha ufanisi wa majaribio ya kimatibabu na kupunguza gharama kwa kuchanganya matukio mengi (km, ukuaji wa uvimbe, ugonjwa mpya, kifo, n.k.) kuwa sehemu moja ya mwisho ya tukio, lakini pia husababisha matatizo.

Mabadiliko katika mwisho wa majaribio ya kliniki ya antitumor

Katika miaka ya 1970, FDA ilitumia kiwango cha majibu (ORR) wakati wa kuidhinisha dawa za saratani. Haikuwa hadi miaka ya 1980 ambapo Kamati ya Ushauri ya Dawa za Oncology (ODAC) na FDA zilitambua kuwa uboreshaji wa maisha, ubora wa maisha, utendaji wa kimwili, na dalili zinazohusiana na tumor hazikuwa sawa na uwiano wa ORR. Katika majaribio ya kliniki ya oncology, OS ni mwisho bora wa kliniki wa kupima manufaa ya kliniki ya moja kwa moja. Walakini, ORR inasalia kuwa mwisho wa kawaida wa kliniki wakati wa kuzingatia uidhinishaji wa kasi wa dawa za saratani. Katika majaribio ya mkono mmoja kwa wagonjwa walio na uvimbe wa kinzani, ORR pia inazingatiwa haswa kama mwisho wa kliniki wa kimsingi.

Kati ya 1990 na 1999, asilimia 30 ya majaribio ya dawa za saratani yaliyoidhinishwa na FDA yalitumia OS kama mwisho wa kliniki. Kadiri matibabu yaliyolengwa yalivyobadilika, miisho ya kimsingi ya kliniki inayotumiwa kutathmini dawa za kuzuia saratani pia imebadilika. Kati ya 2006 na 2011, idadi hiyo ilishuka hadi asilimia 14.5. Kadiri idadi ya majaribio ya kimatibabu ya Mfumo wa Uendeshaji kama sehemu ya msingi inavyopungua, matumizi ya sehemu za mwisho za mchanganyiko kama vile PFS na DFS yamekuwa ya mara kwa mara. Ufadhili na vikwazo vya muda vinasababisha mabadiliko haya, kwani OS inahitaji majaribio marefu na wagonjwa zaidi ya PFS na DFS. Kati ya 2010 na 2020, 42% ya majaribio yaliyodhibitiwa bila mpangilio (RCTS) katika oncology yana PFS kama mwisho wao mkuu. Asilimia 67 ya dawa za kuzuia uvimbe zilizoidhinishwa na FDA kati ya 2008 na 2012 zilizingatia vidokezo mbadala, 31% ambavyo vilitegemea PFS au DFS. FDA sasa inatambua manufaa ya kimatibabu ya DFS na PFS na inaziruhusu zitumike kama vichocheo vya msingi katika majaribio yanayotafuta uidhinishaji wa udhibiti. FDA pia ilitangaza kuwa PFS na vidokezo vingine mbadala vinaweza kutumika kuharakisha uidhinishaji wa dawa za magonjwa hatari au yanayohatarisha maisha.

Vituo vya mwisho vitabadilika sio tu jinsi matibabu mapya yanapotengenezwa, lakini pia jinsi mbinu za kupima picha na maabara zinavyoboreka. Hili linathibitishwa na uingizwaji wa vigezo vya Shirika la Afya Duniani (WHO) na vigezo vya RECIST vya Tathmini ya Ufanisi katika Tumors Mango (RECIST). Madaktari wanapojifunza zaidi kuhusu uvimbe, wagonjwa waliochukuliwa kuwa thabiti wanaweza kupatikana kuwa na micrometastases katika siku zijazo. Katika siku zijazo, baadhi ya vidokezo vinaweza kutumika tena, na vidokezo vipya vinaweza kuibuka ili kuharakisha uidhinishaji wa dawa kwa usalama. Kuongezeka kwa tiba ya kinga, kwa mfano, kumesababisha kuundwa kwa miongozo mipya ya tathmini kama vile irRECIST na iRECIST.

Muhtasari wa sehemu ya mwisho ya mchanganyiko

Mwisho wa mchanganyiko hutumiwa sana katika masomo ya kliniki, haswa katika oncology na cardiology. Miisho ya mchanganyiko huboresha nguvu za takwimu kwa kuongeza idadi ya matukio, kupunguza ukubwa wa sampuli unaohitajika, muda wa ufuatiliaji na ufadhili.
Sehemu inayotumika sana ya mwisho katika ugonjwa wa moyo ni matukio mabaya ya moyo na mishipa (MACE). Katika oncology, PFS na DFS mara nyingi hutumiwa kama wakala wa kuishi kwa ujumla (OS). PFS inafafanuliwa kama wakati kutoka kwa bahati nasibu hadi ukuaji wa ugonjwa au kifo. Kuendelea kwa uvimbe dhabiti kwa kawaida hufafanuliwa kulingana na miongozo ya RECIST 1.1, ikijumuisha uwepo wa vidonda vipya na upanuzi wa vidonda vinavyolengwa. Kuishi bila matukio (EFS), DFS, na kuishi bila kurudi nyuma (RFS) pia ni sehemu za kawaida zenye mchanganyiko. EFS hutumiwa katika majaribio ya tiba ya neoadjuvant, na DFS hutumiwa katika masomo ya kliniki ya tiba ya adjuvant.

Athari tofauti katika matibabu tofauti kwenye ncha za kiwanja

Kuripoti matokeo ya mchanganyiko pekee kunaweza kusababisha kudhani kuwa athari ya matibabu inatumika kwa kila tukio la sehemu, ambayo sio kweli. Dhana kuu katika matumizi ya miisho ya mchanganyiko ni kwamba matibabu yatabadilisha vipengele kwa njia sawa. Hata hivyo, athari za tiba ya kuzuia uvimbe kwenye vigeuzo kama vile ukuaji wa uvimbe wa msingi, metastasis, na vifo wakati mwingine huenda kinyume. Kwa mfano, dawa yenye sumu kali inaweza kupunguza kuenea kwa uvimbe lakini kuongeza vifo. Hivi ndivyo ilivyokuwa katika jaribio la BELLINI la wagonjwa walio na myeloma nyingi zilizorudi tena/kukataa, ambapo PFS iliboreshwa lakini Mfumo wa Uendeshaji ulikuwa mdogo kutokana na viwango vya juu vya maambukizi vinavyohusiana na matibabu.

Kwa kuongezea, kuna data ya mapema inayopendekeza kwamba kutumia chemotherapy ili kupunguza uvimbe wa msingi huharakisha kuenea kwa mbali katika visa vingine kwa sababu chemotherapy huchagua seli shina ambazo zina uwezekano mkubwa wa kusababisha metastasis. Nadharia ya mwelekeo haiwezekani kushikilia wakati kuna idadi kubwa ya matukio katika sehemu ya mwisho ya mchanganyiko, kama ilivyo kwa baadhi ya ufafanuzi wa PFS, EFS, na DFS. Kwa mfano, majaribio ya tiba ya kupandikiza seli shina ya alojeneki ya seli ya shina mara nyingi hutumia sehemu ya mwisho inayojumuisha kifo, kujirudia kwa saratani, na ugonjwa wa pandikizi dhidi ya mwenyeji (GVHD), unaojulikana kama GVHD free RFS (GRFS). Tiba zinazopunguza matukio ya GVHD zinaweza kuongeza kasi ya kujirudia kwa saratani, na kinyume chake. Katika hali hii, viwango vya GVHD na viwango vya kurudi tena ni lazima vichanganuliwe kando ili kupima kwa usahihi uwiano wa hatari na manufaa ya matibabu.

Kuripoti kwa kawaida kwa viwango tofauti vya matukio kwa matokeo changamano huhakikisha kuwa athari za matibabu kwa kila sehemu ziko katika mwelekeo sawa; "Utofauti wa ubora" (yaani, tofauti za mwelekeo) husababisha matumizi yasiyofaa ya ncha za mchanganyiko.

EMA inapendekeza "uchambuzi wa mtu binafsi wa aina za matukio ya mtu binafsi kwa kutumia jedwali la muhtasari wa maelezo na, inapofaa, uchambuzi wa hatari wa ushindani ili kuchunguza athari za matibabu kwa kila tukio". Hata hivyo, kutokana na uwezo wa kutosha wa takwimu wa tafiti nyingi, tofauti kubwa katika matukio ya vipengele katika matokeo ya mchanganyiko haikuweza kugunduliwa.

Ukosefu wa uwazi katika kuripoti matukio ya sehemu za mwisho

Katika majaribio ya magonjwa ya moyo, ni kawaida kutoa matukio ya kila tukio la sehemu (kama vile kiharusi, infarction ya myocardial, kulazwa hospitalini, na kifo) pamoja na mwisho wa sehemu ya MACE. Hata hivyo, kwa PFS na vipengele vingine vya mwisho katika majaribio ya kliniki ya oncology, kigezo hiki hakitumiki. Uchambuzi wa tafiti 10 za hivi majuzi zilizochapishwa katika majarida matano ya juu ya saratani ambayo yalitumia PFS kama mwisho iligundua kuwa ni tatu tu (6%) waliripoti vifo na matukio ya maendeleo ya ugonjwa; Utafiti mmoja tu ulitofautisha kati ya maendeleo ya ndani na metastasis ya mbali. Kwa kuongeza, utafiti mmoja ulitofautisha kati ya maendeleo ya ndani na ya mbali, lakini haukutoa idadi ya vifo kabla ya ugonjwa huo kuendelea.

Sababu za tofauti katika viwango vya kuripoti kwa mwisho wa mchanganyiko katika cardiology na oncology haijulikani. Uwezekano mmoja ni kwamba ncha zenye mchanganyiko kama vile PFS na DFS ni viashirio vya ufanisi. MACE ilitokana na matokeo ya usalama na ilitumiwa kwanza katika utafiti wa matatizo ya uingiliaji wa moyo wa percutaneous. Mashirika ya udhibiti yana viwango vya juu vya kuripoti matokeo ya usalama, kwa hivyo kuna haja ya uhifadhi wa kina wa matukio mabaya katika majaribio ya kimatibabu. Wakati MACE ilipotumiwa sana kama mwisho wa ufanisi, inaweza kuwa mazoea ya kawaida kutoa idadi ya kila tukio. Sababu nyingine ya viwango tofauti vya kuripoti ni kwamba PFS inachukuliwa kuwa mkusanyiko wa matukio sawa, wakati MACE inachukuliwa kuwa mkusanyiko wa matukio tofauti (kwa mfano, kiharusi dhidi ya infarction ya myocardial). Walakini, ukuaji wa tumor ya msingi na metastases za mbali hutofautiana sana, haswa katika suala la athari za kliniki. Maelezo haya yote ni ya kubahatisha, lakini ni wazi hakuna hata moja linalohalalisha ripoti isiyokamilika. Kwa majaribio ya onkolojia ambayo hutumia ncha zenye mchanganyiko, hasa wakati sehemu ya mwisho ya mchanganyiko ndiyo sehemu kuu ya mwisho au inatumiwa kwa madhumuni ya udhibiti, na wakati sehemu ya mwisho ya mchanganyiko inapatikana kama sehemu ya pili, kuripoti kwa matukio kwa uwazi lazima iwe kawaida.